2022年，我國兒童用藥審評審批交出一份亮眼的成績單，兒童用藥臨床短缺、劑型缺少等問題進一步得到緩解。2022年1—12月，共有66個兒童用藥品種通過技術審評，相較2021年的47個品種數量大幅提升；一大批臨床急需產品獲批上市，為肺動脈高壓、白血病、克羅恩病、心力衰竭、癲癇等多個疾病領域的兒童患者提供了更多治療選擇和適宜劑型。
這得益于近年來鼓勵兒童用藥研發政策疊加效應的充分釋放。“溝通交流、優先審評等一系列利好措施落到了實處，企業申報遇到問題時能得到快速回應，產品申報后能快速有序完成審評，切實形成了正向激勵措施的完整閉環。”國家藥監局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）副主任楊志敏告訴記者，近年來，兒童用藥注冊申報數量、批準數量呈現明顯上升趨勢，在批準數量方面，2019年為19個，2020年為26個，2021年為47個，2022年有60余個，研發申報熱潮高漲。
為臨床用藥跑出加速度
“Lennox-Gastaut綜合征（LGS）是一種嚴重慢性癲癇性腦病，該病發病率極低、預后差且多發于兒童，臨床缺乏有效治療手段。為滿足我國患兒臨床迫切需求，我中心加強溝通交流、科學指導、協同推進藥物研發和注冊。2022年9月，臨床急需藥品氯巴占片按優先審評審批程序獲批上市。”藥審中心化藥臨床二部副部長謝松梅介紹。
2022年10月以來，一批批氯巴占片走下生產線，陸續進入全國20多個省份的醫院，極大緩解了患兒家長的焦慮。
回想藥品研發過程，氯巴占片的上市許可持有人、宜昌人福藥業有限責任公司副總裁、總工程師李莉娥也告訴記者，該產品受益于兒童用藥審評的利好政策而加速上市。
氯巴占在臨床上用于抗癲癇治療，在我國也屬于第二類精神藥品，國內長期無該活性成分藥品上市銷售。2017年，氯巴占被納入《第二批鼓勵研發申報兒童藥品清單》，2018年，人福藥業獲批定點研制該產品。在注冊申報過程中，按我國兒童用藥審評等相關規定，該產品獲許豁免驗證性臨床試驗，并于2022年5月被藥審中心納入優先審評程序。
氯巴占片納入優先審評程序后的法定審評時限是130個工作日，但因臨床需求迫切，藥監部門在快速審評通道上跑出加速度。“國家藥監局主動了解企業的研發進展和困難；藥審中心將多個溝通交流會合并舉行，并在日常工作中通過郵件或電話高效為企業答疑解惑；湖北省藥監局幫助我們快速推進標準核驗及GMP檢查等工作。”李莉娥說。
氯巴占片是2022年我國兒童用藥審評審批全速向前的一個縮影。2022年獲批上市的兒童用藥中包含21個優先審評審批品種和11個鼓勵研發申報兒童藥品清單品種。用于改善新生兒氧合功能的吸入用一氧化氮，用于復發或難治性CD19陽性的前體B細胞急性淋巴細胞白血病的注射用貝林妥歐單抗，用于兒童克羅恩病、銀屑病等的阿達木單抗注射液……一批產品加速上市或拓展兒童適應癥，其中不乏填補國內治療藥物空白的產品。
梳理2022年申報的藥品，可以發現糖漿、口服溶液、噴霧劑等兒童適宜劑型產品大為豐富，這也令藥審中心的審評人員十分欣喜。“研發適宜兒童使用的藥品，提升藥品計量的準確性，保障安全性，同時，讓兒童舒適服藥，是目前全球范圍內兒童用藥研發的共同趨勢。”楊志敏介紹，針對兒童用藥需求特點開發劑型和給藥途徑合理、口感和規格適宜并且藥效穩定的產品，其實有較高的技術難度。從2022年的審評工作以及溝通交流的情況來看，我國企業在劑型改良方面的表現更為積極、思路也更為開闊。
激勵措施釋放驅動力
當前，在中國的制藥企業正將更多目光投向兒童用藥。
中國外商投資企業協會藥品研制和開發行業委員會（RDPAC）兒童用藥項目組負責人鄧萬和觀察到，跨國藥企在中國的兒童用藥研發及注冊呈現上揚狀態，企業會更主動地對已上市產品拓展適應癥，并在新產品研發過程中將中國兒童和青少年人群納入全球同步研發。
“近年來，楊森公司兒童用藥的開發呈現多領域、多路徑的特點，目前已有免疫、抗感染、神經科學、肺動脈高壓、腫瘤等治療領域20多個產品及規格的兒童適應癥在中國獲批。2022年初，楊森（中國）研發中心將兒童用藥開發列為核心業務目標之一，進一步落實兒童適應癥開發策略。”楊森（中國）研發中心產品開發負責人狄佳寧說。
本土企業的研發策略也更為積極。正大天晴藥業集團股份有限公司相關負責人介紹，企業在開發抗腫瘤等創新藥時，會在獲得成人數據后積極進行兒童適應癥的擴展研究，此外，也在血友病、白血病等疾病領域搶占兒童用藥的國內首仿或適宜劑型。
業界的積極行動，是對我國破解兒童用藥問題堅定態度的響應。兒童用藥問題是備受關注的民生問題，藥品審評審批制度改革過程中，藥監部門給予了兒童用藥優先審評審批等政策優惠。作為技術審評機構，藥審中心打出了成立兒童用藥專項小組、提升審評效率、完善審評標準體系、開通網站“兒童用藥專欄”等“組合拳”。中心負責人多次帶隊前往國家兒童醫學中心和科研企業進行調研座談，以臨床需求為導向研究和解決兒童用藥研發、使用和審評中的技術問題，以提升我國兒童用藥研發和科學監管水平。
這些激勵措施或潤物細無聲，或快速見成效。其中，審評標準體系的完善直觀而可感。兒童人群的特殊性決定了其所用藥品在劑型設計、規格選擇、安全性評估等方面不宜簡單套用成人藥品開發的技術要求，為此，藥審中心強化標準體系建設，截至2022年底共發布了13項兒童用藥指導原則，并通過宣講會詳細解讀相關技術要求。
“這些指導原則讓企業增強了研發的方向感和注冊申報工作的時間預見性、質量預見性。”上述正大天晴相關負責人介紹，企業在某產品的研發過程中需要確定兒童給藥方案，但將成人劑量折算為兒童劑量的話不盡合理，如果在兒童受試者中重新進行劑量爬坡又效率太低，后來，企業參考了《兒科用藥臨床藥理學研究技術指導原則》 提出的模型模擬方法，更高效地進行了研發決策。
這些指導原則也成為團結多方力量破解研發瓶頸問題的有力抓手。2022年發布的《兒童用藥口感設計與評價的技術指導原則（試行）》在全球范圍內都具有開創性意義，引起了多方關注。藥審中心化藥臨床一部副部長耿瑩告訴記者，該指導原則發布后，藥審中心與中國食品藥品檢定研究院、國家兒童醫學中心和部分學術團體共同開展相關方法學研究，以期進一步形成實操層面的指導。
引導好研發申報“熱乎勁”
2022年3月30日，藥審中心與RDPAC聯合舉辦了境外已上市藥品擴展中國兒童應用專題座談會，共同探討縮小境內外兒科用藥可及性差距的長效機制。
進口藥品是我國兒科臨床用藥的重要組成部分，然而，目前境外藥品的進口速度以及已進口藥品擴展我國兒童應用許可的速度仍顯緩慢。企業存在什么顧慮？還需哪些激勵？這次座談會上，與會代表暢所欲言、熱烈討論。會后，藥審中心對企業的建議深入研究，將當下可行的試點實施，開始批量接受企業兒童用藥產品溝通交流需求。包括楊森公司在內的多家企業迅速響應，梳理了境外已上市及在研的兒童用藥品種，提交了多個品種的溝通交流需求。
“對于境內外數據充分的品種，我們已成功完成一批申報。”狄佳寧分享了溝通交流之后的最新工作進展。在他看來，這種“打包溝通”的方式讓企業得到了來自藥審中心更加系統、高效的指導，有利于企業充分利用全球研發管線中的產品和數據共性，準確掌握監管要求，科學梳理研究數據和申報材料，并高質量地推動兒童用藥的加速開發。
2022年，藥審中心在挖掘真實世界數據潛力方面也取得了新進展。為了充分利用兒童醫療機構數據資源助解兒童用藥研發難題，藥審中心聯合海南省真實世界數據研究院和國內權威醫療機構推進真實世界研究實踐，探索將國內經驗性用藥方案轉化為藥品說明書信息，已有一款跨國藥企的產品通過此方式完成研究并申報新增適應癥。
這是一次走在全球前列的大膽創新——在全球范圍內，真實世界數據應用尚屬于新課題，這類經驗性用藥雖普遍存在，但少有系統的數據梳理和針對性的適應癥注冊。“我們走在一條探索之路上。兒科臨床上長期存在的經驗性用藥問題在一定程度上反映著未被滿足的臨床用藥需求，不應被忽視，我們正在研究和嘗試，與各方一起尋求積極可行的解決策略。”耿瑩說道。
推動解決說明書兒童用藥信息增補或修訂滯后的問題正在建立標準化工作程序，兒童用藥技術審評臨床外聘專家遴選結果對外公示征求意見，《中華人民共和國藥品管理法實施條例（修訂草案征求意見稿）》中新增了“兒童用藥”專門條款……2022年，兒童用藥研發激勵的利好信號仍持續釋放。
與此同時，如何推動解決研發工作所面臨挑戰的討論也更為頻繁、深入，企業方面表達了對于優化審評工作的新期待，也提出對藥品上市后的藥品定價、醫保支付、知識產權保護等政策配套的迫切需求。“良好的兒童用藥研發體系需要一個完善的生態圈來支持。”狄佳寧說。鄧萬和認為，鼓勵兒童用藥的政策需要更落地，應該加強跨部門聯動。
“激勵研發需要全鏈條多點發力，新藥加速獲批后，其他方面的配套政策也要跟上，讓企業的熱乎勁持續。”楊志敏表示，藥審中心將持續優化審評工作，也愿與相關部門積極溝通、提出政策優化建議，助力兒童用藥研發申報繼續小步快跑、更多開花結果。
來源:人民網、中國醫藥報